Die Donaustadt besteht aus acht ehemaligen Vororten Wiens mit unterschiedlicher Geschichte. Bekannt wurden vor allem Aspern und Eßling, wo 1809 Erzherzog Karl von Österreich in der Schlacht bei Aspern die Franzosen unter Napoléon Bonaparte besiegte.
Die Bildung des 22. Wiener Gemeindebezirks erfolgte schließlich am 15. Oktober 1938 unter dem Namen Groß-Enzersdorf. Damals wurden die Stadtteile Stadlau, Kagran, Hirschstetten, Aspern und Lobau vom 21. Bezirk Floridsdorf sowie der Stadtteil Kaisermühlen vom 2. Bezirk Leopoldstadt mit 15 Marchfeldgemeinden, darunter Groß-Enzersersdorf, zum gleichnamigen neuen 22. Wiener Gemeindebezirk vereinigt.

Die Bildung des Bezirkes stand im Zusammenhang mit der Schaffung eines Groß-Wien. Nach Ende des Zweiten Weltkrieges beschloss man, die meisten der niederösterreichischen Gemeinden, außer Süßenbrunn, Breitenlee und Eßling, wieder zurückzugeben und die restlichen acht Stadtteile als 22. Bezirk bei Wien zu belassen. So wurden die Grenzen des jungen Bezirkes in einem Beschluss des Wiener Landtages vom 29. Juni 1946 festgelegt. Aufgrund eines Einspruches der damaligen russischen Besatzungsmacht konnte dieser Beschluss jedoch nicht sofort in Kraft treten. Erst 1954 stimmten die Sowjets dem Vorhaben zu und so trat am 2. Juli das Bezirkseinteilungsgesetz in Kraft.

Der Bezirk bekam seinen heutigen Namen Donaustadt, da der namensgebende Stadtteil Groß-Enzersdorf an Niederösterreich fiel.
Die ehemaligen Vororte Wiens waren, mit der Ausnahme Stadlaus, früher vorwiegend ländlich. Ihre ehemaligen Dorfkerne sind heute noch sichtbar. Bis heute werden große Gebiete gärtnerisch oder landwirtschaftlich genutzt. Dadurch war der Bezirk lange Zeit der dünnest besiedelte Wiens. Dies änderte sich erst in den vergangenen Jahren durch eine intensive Urbanisierung.